Как сделать куркумин водорастворимым?

Натуральный куркуминЭто основное куркуминоидное соединение, извлеченное из корневищ куркумы, и на протяжении десятилетий оно было в центре внимания научных исследований. Он обладает огромным потенциалом применения в области пищевых добавок, фармацевтических препаратов и функциональных продуктов питания. Однако его практическое применение серьезно ограничивает глубокая и постоянная проблема: его чрезвычайно плохая растворимость в воде. Эта присущая ему гидрофобность является основной причиной его аномально низкой биодоступности при пероральном приеме. Это представляет собой критический барьер между его эффективностью, продемонстрированной in vitro, и часто разочаровывающими результатами, наблюдаемыми в клинических испытаниях на людях. Итак, как сделать куркумин водо-растворимым?

Почему куркумин так плохо растворяется в воде?

Гидрофобная природа/плоская сопряженная структура

По своей молекулярной основе куркумин представляет собой липофильную (любящую-жиры) и гидрофобную (боязнь воды-) молекулу. Его структура состоит из двух ароматических фенольных колец, соединенных семи-углеродным линкером, содержащим -дикетоновые группы. Эта структура создает большую, плоскую и сильно сопряженную систему. В водных растворах молекулы воды образуют динамическую сеть водородных связей. Введение гидрофобной молекулы, такой как куркумин, разрушает эту сеть. Чтобы свести к минимуму это термодинамически неблагоприятное нарушение, молекулы воды стремятся исключить природный куркумин, заставляя молекулы связываться друг с другом, а не с водным растворителем. Это основная движущая сила его осаждения из раствора. Энергия, необходимая для разрыва прочных водородных связей воды для размещения не-полярной молекулы куркумина, слишком высока, что делает самопроизвольное растворение невозможным процессом.

Таутомерия и нестабильность

Куркумин обладает кето-енольной таутомерией. В органических растворителях и твердых состояниях преобладает более стабильная енольная форма. Однако в водной среде равновесие может смещаться в сторону кето-формы. -дикетоновый фрагмент в кето-форме очень чувствителен к гидролитическому разложению, особенно при уровнях pH от нейтрального до основного. Эта нестабильность означает, что даже если небольшое количество природного куркумина на мгновение растворится, оно быстро разложится на переходные продукты, такие как ферулоилметан и феруловая кислота, которым не хватает полного биологического профиля исходного соединения. Кроме того, куркумин чувствителен к фотодеградации под воздействием света, что еще больше усложняет его обработку и приготовление.

Агрегация/Формирование кластера

Молекулярно-динамическое моделирование и спектроскопические исследования показали, что куркумин не просто выпадает в осадок в виде кристаллического твердого вещества в воде. Вместо этого он образует растворимые агрегаты или кластеры. При концентрациях всего в несколько микромолярных молекулы куркумина само-ассоциируются посредством π-π-укладки своих ароматических колец и гидрофобных взаимодействий. Эти агрегаты могут варьироваться от димеров и тримеров до более крупных нано-сборок. Это явление агрегации еще больше снижает кажущуюся растворимость отдельных мономеров куркумина и потенциально может изменить его биологическую активность. Агрегированная форма может иметь другую химическую активность и механизмы клеточного поглощения по сравнению с мономолекулярной формой, часто в ущерб ей.

Быстрый метаболизм/низкая биодоступность

Хотя это и не является прямой причиной нерастворимости, фармакокинетическая судьба куркумина является ее прямым следствием. После перорального приема небольшая фракция куркумина, которая диспергируется, подвергается быстрому и обширному метаболизму в печени (метаболизм фазы II) посредством конъюгации посредством глюкуронидации и сульфатирования. Любой куркумин, который не участвует в метаболизме в печени, подвергается сокращению в кишечнике и дальнейшему расщеплению. В результате только следовые количества свободного активного куркумина достигают системного кровообращения и тканей-мишеней. Исследования на людях постоянно показывают чрезвычайно низкие уровни в плазме даже после введения очень высоких доз (например, 8-12 граммов в день). Эта плохая биодоступность делает многообещающую активность природного куркумина in vitro практически неактуальной in vivo без эффективных стратегий разработки. Таким образом, успешный состав «водорастворимого куркумина» — это не просто создание прозрачного желтого раствора. Он должен достичь многогранной цели: (а) физически или химически предотвратить молекулярную агрегацию, (б) повысить его стабильность против гидролитической и фотолитической деградации в водной среде, (в) обеспечить равномерную и стабильную диспергируемость в фармацевтически или нутрицевтически значимых концентрациях и (г) в конечном итоге повысить его биодоступность и терапевтическую эффективность, защищая его от преждевременного метаболизма и способствуя его абсорбции.

Как сделать куркумин водорастворимым?

Научные и промышленные сообщества разработали сложный арсенал методов для преодоления присущих природному куркумину ограничений. Эти методы можно разделить на физические, химические и коллоидные подходы к инкапсуляции.

Твердые липидные наночастицы (SLN) и наноструктурированные липидные носители (NLC)

Это субмикронные коллоидные носители, в которых твердая липидная матрица при комнатной температуре и температуре тела заменяет жидкое масло наноэмульсий.

• Механизм: Куркумин растворен или диспергирован в расплавленном липиде. Затем этот расплав гомогенизируют горячим водным раствором ПАВ с образованием наноэмульсии, которая при охлаждении затвердевает в твердые частицы. В SLN используется идеальный кристаллический липид, тогда как в NLC используется смесь твердых и жидких липидов для создания более несовершенной кристаллической структуры, способной выдерживать более высокую нагрузку лекарственного средства и предотвращать его выведение.

• Преимущества:

Обеспечивают превосходную стабильность по сравнению с липосомами и наноэмульсиями, обеспечивают контролируемое высвобождение и биосовместимы.

• Проблемы:

Возможность вытеснения лекарственного средства во время хранения из-за кристаллизации липидов и относительно низкой нагрузочной способности.

Комплексообразование и молекулярное включение

Этот подход основан на прямом взаимодействии на молекулярном-уровне между природным куркумином и другой молекулой, имеющей гидрофобную полость и гидрофильную внешнюю поверхность.

Комплексообразование циклодекстрина
Циклодекстрины (ЦД) представляют собой циклические олигосахариды со структурой усеченного конуса, характеризующиеся гидрофобной внутренней полостью и гидрофильной внешней поверхностью.

• Механизм:

Молекула гидрофобного куркумина частично или полностью инкапсулирована внутри гидрофобной полости циклодекстрина (например, -циклодекстрина, HP- -циклодекстрина). Этот комплекс включения удерживается вместе за счет гидрофобных взаимодействий. После включения молекула куркумина «маскируется» от водной среды, а внешняя часть комплекса становится водо-растворимой.

• Преимущества:

Хорошо зарекомендовавшая себя-безопасная и масштабируемая технология. Он может значительно улучшить как вододиспергируемый куркумин, так и его стабильность.

• Проблемы:

Нагрузочная способность ограничена обычно наблюдаемой стехиометрией 1:1 или 2:1 (хост:гость).

Комплексообразование фосфолипидов (Фитосомы®)
Это особая технология, в которой природный куркумин образует комплекс с фосфолипидами, в первую очередь с фосфатидилхолином.

• Механизм:

В отличие от липосом, в которых лекарственное средство захвачено, в фитосоме естественная молекула куркумина образует комплекс с водородной-связью с полярной головкой фосфолипида. Полученный комплекс липид-совместим, но при диспергировании в воде образует мицеллоподобные-структуры, которые являются диспергируемыми.

• Преимущества:

Показано, что они значительно улучшают абсорбцию, вероятно, за счет повышенной проницаемости и интеграции в хиломикроны для лимфатической абсорбции, в некоторой степени минуя метаболизм первого-прохождения.

• Проблемы:

Термин «Фитосома» представляет собой запатентованную технологию, и генерические версии должны обеспечивать правильное комплексообразование.

Химическая модификация

Эта стратегия включает в себя непосредственное изменение самой молекулы куркумина для введения в нее-растворимых в воде функциональных групп.

Механизм:

Ученые синтезировали различные аналоги и производные куркумина. Общие модификации включают в себя:

• Ионные производные:

Создание солей путем присоединения ионных групп. Например, куркумин можно конъюгировать с аминокислотами с образованием сложноэфирных или амидных связей, которые затем можно преобразовать в водорастворимые соли (например, гидрохлориды).

• Гликозилирование:

Присоединение молекул сахара (например, глюкозы, галактозы) к фенольным гидроксильным группам куркумина для повышения гидрофильности.

• ПЭГилирование:

Ковалентное присоединение цепей полиэтиленгликоля (ПЭГ) к куркумину.

Преимущества:

Может создавать действительно молекулярно растворенные формы натурального куркумина с потенциально высокой стабильностью.

Проблемы:

Это сложный синтетический процесс, который вызывает вопросы регулирования. Биологическая активность нового производного должна быть тщательно подтверждена, поскольку модификация может изменить или даже отменить нативную фармакологическую активность куркумина.

Уменьшение размера частиц

Это более физический подход, который увеличивает соотношение площади поверхности-к-частицам куркумина, тем самым улучшая их кинетику растворения и кажущуюся растворимость.

Наносуспензии
Наносуспензия представляет собой коллоидную дисперсию чистых частиц лекарственного средства, стабилизированных поверхностно-активными веществами.

• Механизм:

Натуральный куркумин измельчается до кристаллов нано-размера (обычно 100-800 нм) с помощью методов сверху-вниз, таких как мокрый помол или гомогенизация под высоким давлением. Добавленные поверхностно-активные вещества (например, Полоксамер 188, Твин 80) предотвращают агрегацию наночастиц, обеспечивая стерическую или электростатическую стабилизацию.

• Преимущества:

Высокая загрузка лекарственного средства (100% чистое лекарственное средство в ядре) позволяет избежать использования сложных матричных материалов, а увеличенная площадь поверхности приводит к более высокой скорости растворения.

• Проблемы:

Потенциал созревания Оствальда (более крупные частицы растут за счет более мелких) и физическая нестабильность, если не стабилизировать должным образом.

Заключение

Водо-растворимый куркумин — важный продукт. Арсенал доступных сегодня стратегий разнообразен и мощный: от простой химической дериватизации до сложных методов нано-инкапсуляции. Каждый метод-будь то комплексообразование с циклодекстринами, инкапсуляция в липосомы или наночастицы PLGA, диспергирование с помощью твердых дисперсий или эмульгирование в SEDDS-предлагает уникальный набор преимуществ, адаптированных к конкретному применению, будь то чистый функциональный напиток, высокоэффективная-пищевая добавка или лекарственный препарат целевого действия. Эффективность любой современной системы доставки фундаментально зависит от качества и консистенции исходного материала. Guanjie Biotech — оптовый поставщик куркумина, который играет решающую роль в этой экосистеме. Мы предлагаем водо-растворимый куркумин. Добро пожаловать, чтобы узнать у нас натуральный куркумин по адресуinfo@gybiotech.com.

Ссылки:

[1] Ананд П., Куннумаккара А.Б., Ньюман Р.А. и Аггарвал Б.Б. (2007). Биодоступность куркумина: проблемы и перспективы. Молекулярная фармацевтика, *4*(6), 807–818.

[2] Бегум, А.Н., Джонс, М.Р., Лим, Г.П., Морихара, Т., Ким, П., Хит, Д.Д., Рок, К.Л., Прюитт, М.А., Ян, Ф., Хадспет, Б., Ху, С., Фаулл, К.Ф., Тетер, Б., Коул, Г.М. и Фраучи, С.А. (2008). Структура куркумина-функции, биодоступность и эффективность на моделях нейровоспаления и болезни Альцгеймера. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, *326*(1), 196–208.

[3] Харат М., Ду З., Чжан Г. и МакКлементс DJ (2017). Физическая и химическая стабильность куркумина в водных растворах и эмульсиях: влияние pH, температуры и молекулярной среды. Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии, *65*(8), 1525–1532.

[4] Лю В., Чжай Ю., Хэн С., Че Ф.Ю., Чен В., Сунь Д. и Чжай Г. (2016). Пероральная биодоступность куркумина: проблемы и достижения. Журнал по борьбе с наркотиками, *24*(8), 694–702.

[5] Маити К., Мукерджи К., Гантаит А., Саха Б.П. и Мукерджи П.К. (2007). Куркумин-фосфолипидный комплекс: получение, терапевтическая оценка и фармакокинетическое исследование на крысах. Международный фармацевтический журнал, *330*(1-2), 155–163.

[6] МакКлементс, диджей (2015). Наномасштабные системы доставки питательных веществ для пищевых продуктов: улучшение биоактивной дисперсности, стабильности и биодоступности. Журнал пищевых наук, *80*(7), N1602–N1611.

[7] Моханти, К., и Саху, СК (2010). Стабильность in vitro и фармакокинетика куркумина in vivo, приготовленного в виде водной композиции наночастиц. Биоматериалы, *31*(25), 6597–6611.

[8] Пан К., Чжун К. и Бэк С.Дж. (2013). Повышенная диспергируемость и биологическая активность куркумина за счет инкапсуляции в казеиновые нанокапсулы. Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии, *61*(25), 6036–6043.

·